Warfarin
 

 Specifické neurologické indikace k antikoagulační terapii
  • profylaxe kardioembolických CMP (především u fisi)
  • trombóza žil a splavů
  • disekce

Warfarin u pacientů s fibrilací síní

  • dle meta-analýz snižuje warfarin u fisi roční riziko iCMP oproti placebu o 64% a oproti ASA o 39-46%  [Hart, 2007]   [Walraven, 2002]
    • ARR/rok proti aspirinu u pacientů s předchozí TIA/iCMP byla 6% (NNT 17), u pacientů bez předchozí příhody byla ARR 1.2%/rok (NNT 83)   [Walraven, 2002] 
    • dle výše uvedené metanalýzy byl absolutní nárůst závažných krvácení cca 0.9-1.5%/rok
  • warfarin je účinnější i než duální antiagregace ASA+CLP (studie ACTIVE W )
  • studie SPAF III (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation) neprokázala vyšší účinnost nízkodávkovaného warfarinu (INR 1.2-1.5) v kombinaci s ASA oproti plné dávce warfarinu (s INR 2-3)
  • kombinace warfarin + ASA není u fisi obecně doporučována
    • dle meta-analýz vede k redukci iCMP pouze u pacientů s mechanickou chlopní
    • ev. je podáván u pacientů s přídatnými rizkovými faktory (např ICHS s AP apod)
 
  • krvácivé stavy
  • gravidita a šestinedělí (nutné převedení na LMWH). Warfarin přestupuje placentou, což má za následek:
    • riziko fetální embryopatie (nasální hypoplazie a poškození epifýz), které je největší mezi 8. – 12. týdnem gravidity
    • neurotoxicitu, jejíž riziko je stejné během celého těhotenství
    • riziko krvácení, které je spolu s rizikem traumatu při porodu největší právě v tomto období. Výhodou warfarinu je možnost užívání v době kojení, protože nepřechází do mateřského mléka.
→ více o warfarinu v průběhu gravidity a laktace zde
  • nepřímé perorální antikoagulancium
  • blokuje vitamin K, bez kterého nemůže jaterní buňka syntetizovat koagulační faktory II, VII, IX a X (= vitamin K-dependentní koagulační faktory) a regulační bílkoviny protein C a protein S
    • koagulační faktory obsahují ve své molekule zbytky kyseliny glutamové, které jsou posttranslačně karboxylovány na zbytky kyseliny gama-karboxyglutamové
    • gama-karboxylové skupiny jsou nezbytné pro vazbu těchto faktorů na fosfolipidové povrchy
    • karboxylační reakce je asociována s cyklem vitaminu K
 
  • dobrá resorpce, poměrně dlouhý poločas
  • warfarin je podáván ve formě racemické směsi (S a R)
    • S-warfarin má kratší poločas (cca 33 hod.), je ale 4-5x účinnější (70% účinku), než R-izomer (poločas cca 45 hod.)
    • koncentrace S-warfarinu má na účinnost antikoagulace významnější vliv
  • warfarin blokuje enzym vitamin K reduktáza (VKOR), čímž vázne redukce oxidovaného vitaminu K. Redukovaný vitamin K je potřeba k aktivaci (karboxylaci) koagulačních faktorů II, VII, IX, X a proteinu C a S. 
  • ve farmakokinetice a farmakodynamice warfarinu jsou velké interindividuální rozdíly ⇒ dávku je třeba přísně individualizovat
    • interindividuální variabilita vede k velkému rozptylu účinných dávek
    • pacienti, kteří jsou pomalými metabolizátory (warfarin senzitivní), potřebují dávku kolem 1 mg denně
    • rychlí metabolizátoři (warfarin rezistentní), potřebují dávku nad 10 mg denně
       
  • farmakokinetika
    • polymorfismus cytochromu P450
      • CYP1A1, CYP1A2 a CYP2C19 (katabolismus R-warfarinu, 30% účinku),
      • CYP2C9 (katabolismus S-warfarinu, 70% antikoagulačního účinku)
      • CYP3A4 (katabolismus S- i R-warfarinu)
    • výzkum se soustředí na CYP2C9, který nejvíc ovlivňuje katabolismus S-warfarinu
      • normální metabolismus je u izoenzymu CYP2C9*1
      • izoenzym CYP2C9*2 redukuje clearance S-warfarinu o 17-19%/alela (je tedy zvýšen antikoagulační účinek)
      • izoenzym CYP2C9*3 redukuje clearance S-warfarinu o 33-37%/alela
  • farmakodynamika
    • polymorfismus cílového, warfarinem blokovaného enzymu vitamin K-epoxid reduktázy (VKORC1)
    • warfarin štěpí subjednotku VKORC1, nezbytnou pro regeneraci vitamínu K
    • existuje řada polymorfismů, např. 1639G→A redukuje expresi genu VKORC1 v  játrech a tím snižuje potřebnou dávku warfarinu
  • polymorfismus CYP2C9 i VKORC1 lze laboratorně stanovit
    • rutinní testování není v guidelines doporučováno, ale dle FDA je vhodné u pacientů s vyšším rizikem krvácení (úprava dávky viz tabulka)
  • pokud není genetické testování k dispozici, doporučují se u rizikových pacientů (mj. s recentní iCMP) iniciální dávky 1-5 mg/den
CYP2C9 *1/*1 *1/*2 *1/*3 *2/*2 *2/*3 *3/*3
VKORC1 GG 5-7 mg 5-7 mg 3-4 mg 3-4 mg 3-4 mg 0.5-2 mg
VKORC1 AG 5-7 mg 3-4 mg 3-4 mg 3-4 mg 0.5-2 mg 0.5-2 mg
VKORC1 AA 3-4 mg 3-4 mg 0.5-2 mg 0.5-2 mg 0.5-2 mg 0.5-2 mg

 

Schwarz, U. I., Stein, C. M. Genetic determinants of dose and clinical outcomes in patients receiving oral anticoagulants. Clin. Pharmacol Ther., 2006, 80, p. 7–12.
Wadelius, M., Pirmohamed, M. Pharmacogenetics of warfarin:current status and future challenges. Pharmacogenomics J.,2007, 7, p. 99–111.

  • zvýšenou odpověď můžeme dále očekávat při:
    • malabsorpčním syndromu (u nemocných s nedostatkem vitaminu K)
    • obstrukční žloutence
    • jaterních chorobách
    • zvýšeném metabolizmu – thyreotoxikóza, horečnatý stav (urychlené odbourávání koagulačních faktorů)
    • interakci s některými léky (viz.dále)
  • interaguje s potravinami s obsahem vitaminu K (listová zelenina, maso dobytka přikrmovaného vitaminem K). V dietě by proto mělo být zastoupení těchto potravin pokud možno konstantní
  • interakce s léčivy (zejm. amiodaron, fluvastatin, klopidogrel, nesteroidní antirevmatika atd)
Mechanismy lékových interakcí s warfarinem
Snížení absorpce antikoagulancia
  • cholestyramin
Vytěsnění antikoagulancia z vazby na albumin

Potenciace inhibičního účinku antikoagulancia na metabolizmus vitaminu K

Změna hepatálního metabolizmu warfarinu mechanizmem enzymatické indukce či
     inhibice mikrozomálních enzymů


Metabolizmus warfarinu je realizován prostřednictvím tří forem cytochromu P450: CYP1A2 a CYP3A4 (metabolizmus R-warfarinu), CYP2C9 (S-warfarin). Léky, které inhibují tyto enzymy mohou vést ke kumulaci aktivní látky v plasmě a následně i zvýšenému antikoagulačnímu efektu
 

1. Zvýšení efektu warfarinu
  • amiodaron
    • amiodaron inhibuje metabolizmus obou forem warfarinu. Tento efekt je možno pozorovat 4–6 dní po začátku terapie amiodaronem a interakce může perzistovat až týdny či měsíce po ukončení léčby (6–16 týdnů)
    • doporučovaná redukce dávky warfarinu odpovídá cca 35% snížení dávky antikoagulancia při denní dávce 200 mg amiodaronu a 50 % snížení dávky při podávání 400 mg amiodaronu denně.
    • protrombinový čas má být monitorován při zahajování terapie amiodaronem až 3x týdně
  • propafenon (může zvýšit haldiny warfarinu až o 50%)
  • gemfibrozil jako silný inhibitor izoenzymu CYP2C9 může vést k laboratorním i klinickým známkám intoxikace warfarinem
  • fluvastatin  je převážně metabolizován CYP 2C9 a má tedy také potenciál ke vzniku
    lékové interakce s warfarinem
  • simvastatin, lovastatin a atorvastatin jsou metabolizovány v játrech především za účasti CYP3A4 a jejich současné podání s warfarinem vede v různé míře k zpomalení metabolizmu jeho R-enantiomeru. Lipofilní pravastatin je majoritně metabolizován renálně a nebezpečí interakcí na této úrovni není dokumentováno
  • ketokonazol, itrakonazol, cimetidin, erytromycin, nefazodon, fluvoxamin, sertralin - silné inhibitory CYP3A4 
  • sulfonamidy, mikonazol, metronidazol, trimetoprim - nejnebezpečnější inhibitory enzymu CYP2C9
  • nesteroidní antiflogistika

2. Snížení efektu warfarinu

  • rifampicin (CYP1A2, CYP2C9)
  • barbituráty, karbamazepin - induktory cytochromů P450, se snížením hladin metabolizovaného izomeru
  • carbimazol
  • azathioprin

 

  • cílem není vyloučit z potravy zeleninu a ovoce, ale dodržování stabilní zdravé životosprávy bez velkých výkyvů
    • vitamin K je i v mase a záleží na tom, zda bylo zvíře krmeno zelenou stravou nebo granulemi. V létě mají zvířata v mase několikanásobně více vitaminu K než v zimě.
  • jednorázový i excesivní příjem těchto potravin s vyšším obsahem vit. K úroveň antikoagulace neovlivní
    • terapeutická dávka vitaminu K je 20 mg Kanavitu jednorázově a 40 mg Kanavitu v denní dávce. Tuto dávku tedy podáváme s cílem změny INR. Pokud bychom bychom chtěli dosáhnout dávky 32 mg vitaminu K například požitím špenátu, musel by ho pacient sníst 10 kilogramů
  • látky užívané v alternativní medicíně mohou ovlivnit hladinu warfarinu
    • třezalka, ženšen a česnek mohou snížit koncentraci warfarinu
    • ginkgo vede ke zvýšení hladiny
  • nemocné je třeba upozornit, že při zásadnější dlouhodobé změně diety s vysokým obsahem listové zeleniny je třeba úroveň antikoagulace kontrolovat častěji
Zdroje vitaminu K v potravě
Nízký obsah < 10 μg/100 mg
mléčné produkty, cereálie, pečivo, rýže, maso, ryby, vejce, ovoce (koncentrovaným zdrojem vitaminu K je slupka), sladkosti, zmrzlina, nápoje včetně piva a vína (obojí méně než 0,01 μg)
zelenina: rajská jablka, ředkvičky, kukuřice, cibule, brambory tuky – máslo, slunečnicový olej
Střední obsah 10–40 μg/100 g
- zeleninová štáva, fazolky, zelí, mrkev, míchaná zelenina, olivový olej, majonéza
Vysoký obsah > 40 μg/100 g
– brokolice, kapusta, špenát, salát, sojový olej, zelený čaj, avokádo
 
 
  • obvykle se začíná dávkou 1-5 mg/den (s ev. překrytím LMWH)
    • dávku lze upravit dle farmakogenetiky viz výše
  • dávkování se pak řídí dle aktuálních výsledků INR
    • kontroly INR při nasazování ideálně každý den
    • u stabilních pacientů (tj. 2× po sobě v normě) á  2 týdny
    • poté dlouhodobě 1x měsíčně
    • INR 2-3 - optimální poměr benefitu a rizika krvácení (INR < 1.7 - riziko iCMP se 2x zvýší)
    • kontroly při změně dávky
      • po malé změně dávky kontrola do 14 dnů, po větší změně kontrola do týdne
      • po malém výkyvu mimo terapeutické rozmezí kontrola do 14 dnů, po větším výkyvu do týdne. Současně je třeba si všímat i změn medikace a komorbidit. 
  • aktuálním trendem je domácí monitorování (např. pomocí Coagu-check) 1x týdně  [Heneghan, 2007]
Bridging LMWH
  • na začátku léčby dochází ke krátkodobému prokoagulačnímu účinku warfarinu a toto období je spojeno s vyšším rizikem iCMP  [Diener, 2014]
    • warfarin působí nejen na koagulační faktory, ale také na tvorbu proteinu C a S
    • oba proteiny mají kratší biologický poločas než koagulační faktory a při zahájení léčby warfarinem dochází k jejich deficitu dříve, než klesá hladina faktorů koagulačních
    • výsledkem je krátkodobé zvýšení trombogenní aktivity plazmy
  • tuto periodu lze pokrýt aplikací LMWH/heparinu
    • prospěšnost bridgingu je prokázána jen u hluboké žilní trombosy DKK
    • v prevenci iCMP data ze studií nejsou
  • po nasazení NOAK nebylo zvýšené riziko iCMP pozorováno
Klinická indikace Hodnota INR
Profylaxe pooperační DVT (obecná chirurgie) 2,0 – 2,5
Profylaxe DVT při operacích a frakturách kyčle 2,0 – 3,0
Infarkt myokardu, prevence VTE 2,0 – 3,0
Léčba žilní trombózy 2,0 – 3,0
Léčba plicní embolie 2,0 – 3,0
Profylaxe tranzitorních ischemických příhod 2,0 – 3,0
Fibrilace síní, profylaxe 2,0 – 3,0
Opakované DVT a PE 3,0 – 4,5
Mechanické náhrady srdečních chlopní 3,0 – 4,5
Opakující se systémová embolizace 3,0 – 4,5
 
Dlouhodobá monitorace
  • Adherence - zjišťovat compliance
  • Bleeding risk assessment - pátrat po krvacivých komplikacích či jiných NÚ
  • Creatinine clearance - sledování ledvinných funkcí
  • Drug interaction
    • léky zvyšující riziko krvácení (např. antirevmatika)
    • přísun vitaminu K ve stravě (viz výše)
  • Examination - kontroly TK, pátrat po dalších rizikových faktorech
 
  • krvácení je nejčastější komplikací (až 10%), riziko  je individuální HAS-BLED
    • riziko je vyšší u pacientů s renální insuficiencí a hepatopatií
  • je nutno rozlišovat krvácení závažné (major) a mírné (minor)
  • závažné krvácení se zpravidla pokládá intrakraniální krvácení, retroperitoneální krvácení a krvácení, které si vynutilo převod ≥ 2 erymas
    • nejčastější příčinou fatálního krvácení je krvácení do CNS
  • mírné krvácivé projevy se projevují většinou epistaxí, hematomy, sufúzemi či mikroskopickou nebo makroskopickou hematúrií.
 

 

TOPlist