MEDIKACE / ANTIKOAGULANCIA
 Rivaroxaban (XARELTO)
Aktualizováno 12.11.2016
 
 
 
  sekundární prevence CMP u nevalvulární fibrilace síní
  primární prevence CMP u nevalvulární fibrilace síní s ≥ 1 rizikovými faktory
  • městnavé srdeční selhání
  • hypertenze
  • věk ≥ 75 let
  • DM
  žilní trombóza a plicní embolie
  • 3 měsíce, pokud pominul vyvolávací faktor (porod, operace, úraz)
  • 6 měsíců u idiopatické trombózy
  • 12 měsíců u pacientů s hyperkoagulačním stavem ev. u recidivující flebotrombózy či zvýšeném riziku recidivy na podkladě trombofilního stavu (nefrotický sy, nespecifické střevní záněty, hormonální léčba, kterou nelze ukončit)
  • není nutná bridging terapie LMWH, u DVT je možné rivaroxaban nasadit ihned
 
ROCKET AF
  • v ITT analýze rivaroxaban non-inferiorní, v as-treated analýze prokázána superiorita (p=0.01)
    • část CMP totiž vznikla až po vysazení rivaroxabanu (rozdíl v % ITT a as-treated)
  • celkově vyšší riziko recidivy u pacientů s předchozí TIA/stroke jak na warfarinu, tak i rivaroxabanu
  • obdobné bylo srovnání rivaroxabanu 15 mg vs warfarin u pacientů s ClCr < 0.83 ml/s - v obou skupinách vyšší výskyt primárního endpointu i krvácení. Nebylo ale možné prokázat noninferioritu či superioritu  [Fox, 2011]
    • primární endpoint  2.32  vs. 2.77 (warfarin), HR 0.84  
    • major a klinicky relevantní krvácení  17.82  vs. 18.28 (P = 0.76) a IC krvácení 0.71 vs. 0.88 (P = 0.54)  
   Studie ROCKET AF 
 (střední doba léčby 19 měsíců, celková doba 41 měsíců)
    Xarelto  20mg/d Warfarin (INR 2-3)
  CMP a systémová embolizace (ITT) 269 (2.12%) 306 (2.42%)
  CMP a systémová embolizace (ITT - during treatment) 188 (1.7%) 240 (2.2%)
  CMP a systémová embolizace (as-treated) 188 (1.7%) 241 (2.2%)
  CMP 253 (1.99%) 281 (2.22%)
  ITT - Intention To Treat
   Studie ROCKET AF
 (střední doba léčby 19 měsíců, celková doba 41 měsíců)
    Xarelto  20mg/d Warfarin (INR 2-3)
  závažné krvácení 395 (3.6%) 386 (3.45%)
  úmrtí v důsledku krvácení 27 (0.24%) 55 (0.48%)
  IC krvácení 55 (0.49%) 84 (0.74%)
  Pokles Hb 305 (2.77%) 254 (2.26%)
  Méně závažná krvácení 1185 (11.8%) 1151 (11.37%)
 XANTUS
  • prospektivní, jednoramenná, observační, neintervenční studie 4. fáze
  • zařazeno 6 784 pacientů léčených rivaroxabanem
  • > 96% pacientů bylo bez obtíží
    • major krvácení u 128 pacientů (1.8%)
    • mortalita 118 pacientů (1.7%)
  • výsledky jsou konzistentní se studií ROCKET AF
  • důležitým zjištěním studie XANTUS je, že perzistence k léčbě byla vysoká – 80 procent pacientů zůstávalo na terapii rivaroxabanem i po roce  a i v dalším období perzistence neklesala.
  • podobně příznivá data srovnávající rivaroxaban a warfarin přinesla i studie RELIEF
 
  • pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin - clearance kreatininu < 0.25 ml/s (15 ml/min
  • klinicky významné aktivní krvácení
  • organická léze s rizikem krvácení
  • spontánní nebo farmakologicky navozená porucha hemostázy
  • jaterní onemocnění s koagulopatií
  • těhotenství a kojení
  • intolerance galaktózy
 
  • přímý inhibitor Xa
  • neinhibuje trombin, neovlivňuje trombocyty
  • příznivý bezpečnostní profil bez  hepatotoxicity
 

  • aktivní léčivo
  • rychle absorbován, maximální koncentrace 2-4 hod po podání, poločas 5-9 hodin
  • užívat s jídlem
  • vysoká biologická dostupnost, vysoká vazba na albumin
  • 1/3 dávky se vylučuje ledvinami nezměněna, 2/3 se po metabolizaci v játrech (CYP3A4, CYP2J2) vylučují ledvinami a stolicí
  • antidotum není, při předávkování aktivní uhlí k ovlivnění vstřebání
  • není dialyzovatelný
  • rivaroxaban nepodávat pacientům s CrCl < 0.25ml/s (15 ml/min)
  • prodlužuje INR, PT - testy ale nelze použít ke spolehlivému hodnocení efektu
 
  • není interakce s atorvastatinem, omeprazolem, digoxinem ani midazolamem
 
  I. Interakce farmakodynamické
   NSAF, antikoagulancia, antiagregancia vč IIb/IIIa antagonistů, trombolytika
  • vyšší riziko krvácení s NSAID a antiagregancii
  • KI trombolýzy
  II. Interakce farmakokinetické
      Inhibitory CYP3A4 a glykoproteinu (↑ účinku rivaroxabanu)
  • amiodaron, chinidin
  • ca-blokátory (verapamil)
  • erytromycin, klaritromycin
  • flukonazol, ketokonazol
      Induktory CYP3A4 a glykoproteinu P (↓ účinku rivaroxabanu)
  • PHE, CBZ, PB
 
  Rizikoví pacienti:
- renální insuficience
- jaterní insuficience s koagulopatií - nepodávat
- NSA, antitrombotika
 
 
 

V prevenci iCMP
  • před zahájením léčby nutné  vyšetření ledvinných funkcí (CrCL)
    • kontraindikace při CrCl <  0.25 ml/s (15ml/min) !
  • dávka se neupravuje s ohledem na věk, váhu ani pohlaví
   prevence CMP   léčba a prevence HŽT
 CrCl > 0.83 ml/s (>50 ml/min) 20mg 1xdenně 3 týdny  2x15mg
    poté 20mg/d
 CrCl 0.25-0.83 ml/s (15-50 ml/min) 15 mg 1x denně 3 týdny 2x15 mg
    poté 15mg/den
 
warfarin ⇒ rivaroxaban
         - zahájit při INR < 3
         - po nasazení rivaroxabanu je měření INR nespolehlivé a může být falešně zvýšeno

rivaroxaban warfarin
         - warfarin a rivaroxaban podávat současně dokud není INR >2, poté Rivaroxaban vysadit
         - INR testovat min 24 h po předchozí dávce rivaroxabanu, tedy před ev. další dávkou
         - INR <24h od podání rivaroxabanu je nespolehlivé (falešně zvýšené)

► heparin/LMWH  ⇒ rivaroxaban
         - při kont. podávání nasadit po ukončení infúze
         - při podávání bolusovém zahájit 0-2 hodiny před další plánovanou dávkou
         - obecně není při léčbě akutní DVT/PE bridging terapie potřeba (na rozdíl od dabigatranu či   
           edoxabanu)

rivaroxabanheparin/LMWH
         - zahájit v době, kdy měla být užita další dávka rivaroxabanu

► vysazení rivaroxabanu před akutním výkonem
         - alespoň 24-48 hodin (dle renal. funkcí)
 
 Plánované vysazování rivaroxabanu s ohledem na renální funkce
 
riziko výkonu
CrCl (ml/min)  /  poločas
 nízké
vysoké
≥ 80   / 12-24h ≥ 24h ≥48h
50-80 / 12-24h ≥ 24h ≥48h
30-50 / 12-24h ≥ 24h ≥48h
15-30 / 36-48h ≥ 36h ≥ 48h
 
  • všeobecné informace k monitoraci NOAK   → viz zde
  • specifická laboratorní monitorace obecně není vyžadována
    • může být výhodné hladiny zkontrolovat u pacientů s nižší ClCr (např. při hranici 0.83 ml/s), u pacientů s hepatopatií či některým z inhibitorů CYP3A4 / P-gp
  • efekt lze posoudit pomocí modifikovaného testu anti-Xa
    • ve FNUSA vyšetření 24/7, výsledek v ug/ml    (standardní antiXa v IU/ml)
    • pro zjištění optimální léčby je vhodné stanovit maximální i minimální hladinu rivaroxabanu
      • stanovení maximální hladiny: odběr 3-4 hodiny po poslední aplikaci (<0,215 µg/ml)
      • stanovení minimální hladiny: odběr 24 hodin po poslední aplikaci (>0,032 µg/ml)
  • INR ani APTT nejsou spolehlivé
  • prodlužuje protrombinový čas (PT)
Srovnání farmakokinetiky nových perorální antikoagulanci
 
  • anémie, trombocytémie
  • závratě, bolesti hlavy, tachykardie
  • pruritus
  • IC krvácení, krvácení z GIT (vyšší riziko oproti warfarinu Riziko GIT krvácní (ROCKET AF)  ) a z urogenitálního traktu
    • → postup u akutního krvácení
    • následně zvážit snížení dávky
      • zvlášť při opakovaných krváceních lze předpokládat předávkování
      • vždy zkontrolovat ledvinné funkce
      • určit hladinu specifického anti-Xa 3 hodiny po podání rivaroxabanu (vysoká hladina anti-Xa může opravňovat ke snížení dávky)
    • ev. přejít na jiný typ NPA
   Studie ROCKET AF
 (střední doba léčby 19 měsíců, celková doba 41 měsíců)
    Xarelto  20mg/d Warfarin (INR 2-3)
   závažné krvácení 395 (3.6%) 386 (3.45%)
   úmrtí v důsledku krvácení 27 (0.24%) 55 (0.48%)
   IC krvácení 55 (0.49%) 84 (0.74%)
   pokles Hb 305 (2.77%) 254 (2.26%)
   méně závažná krvácení 1185 (11.8%) 1151 (11.37%)
 
 
TOPlist